最高人民法院、最高人民检察院、公安部印发《关于办理侵犯知识产权刑事案件适用法律若干问题的意见》的通知
最高人民法院 最高人民检察院 公安部
最高人民法院 最高人民检察院 公安部印发《关于办理侵犯知识产权刑事案件适用法律若干问题的意见》的通知
法发〔2011〕3号
各省、自治区、直辖市高级人民法院、人民检察院、公安厅（局），解放军军事法院、军事检察院，总政治部保卫部，新疆维吾尔自治区高级人民法院生产建设兵团分院，新疆生产建设兵团人民检察院、公安局：
为解决近年来公安机关、人民检察院、人民法院在办理侵犯知识产权刑事案件中遇到的新情况、新问题，依法惩治侵犯知识产权犯罪活动，维护社会主义市场经济秩序，最高人民法院、最高人民检察院、公安部在深入调查研究、广泛征求各方意见的基础上，制定了《关于办理侵犯知识产权刑事案件适用法律若干问题的意见》。现印发给你们，请认真组织学习，切实贯彻执行。执行中遇到的重要问题，请及时层报最高人民法院、最高人民检察院、公安部。
最 高 人 民 法 院
最 高 人 民 检 察 院
公安部
二○一一年一月十日
最高人民法院 最高人民检察院 公安部
关于办理侵犯知识产权刑事案件
适用法律若干问题的意见
为解决近年来公安机关、人民检察院、人民法院在办理侵犯知识产权刑事案件中遇到的新情况、新问题，依法惩治侵犯知识产权犯罪活动，维护社会主义市场经济秩序，根据刑法、刑事诉讼法及有关司法解释的规定，结合侦查、起诉、审判实践，制定本意见。
一、关于侵犯知识产权犯罪案件的管辖问题
侵犯知识产权犯罪案件由犯罪地公安机关立案侦查。必要时，可以由犯罪嫌疑人居住地公安机关立案侦查。侵犯知识产权犯罪案件的犯罪地，包括侵权产品制造地、储存地、运输地、销售地，传播侵权作品、销售侵权产品的网站服务器所在地、网络接入地、网站建立者或者管理者所在地，侵权作品上传者所在地，权利人受到实际侵害的犯罪结果发生地。对有多个侵犯知识产权犯罪地的，由最初受理的公安机关或者主要犯罪地公安机关管辖。多个侵犯知识产权犯罪地的公安机关对管辖有争议的，由共同的上级公安机关指定管辖，需要提请批准逮捕、移送审查起诉、提起公诉的，由该公安机关所在地的同级人民检察院、人民法院受理。
对于不同犯罪嫌疑人、犯罪团伙跨地区实施的涉及同一批侵权产品的制造、储存、运输、销售等侵犯知识产权犯罪行为，符合并案处理要求的，有关公安机关可以一并立案侦查，需要提请批准逮捕、移送审查起诉、提起公诉的，由该公安机关所在地的同级人民检察院、人民法院受理。
二、关于办理侵犯知识产权刑事案件中行政执法部门收集、调取证据的效力问题
行政执法部门依法收集、调取、制作的物证、书证、视听资料、检验报告、鉴定结论、勘验笔录、现场笔录，经公安机关、人民检察院审查，人民法院庭审质证确认，可以作为刑事证据使用。
行政执法部门制作的证人证言、当事人陈述等调查笔录，公安机关认为有必要作为刑事证据使用的，应当依法重新收集、制作。
三、关于办理侵犯知识产权刑事案件的抽样取证问题和委托鉴定问题
公安机关在办理侵犯知识产权刑事案件时，可以根据工作需要抽样取证，或者商请同级行政执法部门、有关检验机构协助抽样取证。法律、法规对抽样机构或者抽样方法有规定的，应当委托规定的机构并按照规定方法抽取样品。
公安机关、人民检察院、人民法院在办理侵犯知识产权刑事案件时，对于需要鉴定的事项，应当委托国家认可的有鉴定资质的鉴定机构进行鉴定。
公安机关、人民检察院、人民法院应当对鉴定结论进行审查，听取权利人、犯罪嫌疑人、被告人对鉴定结论的意见，可以要求鉴定机构作出相应说明。
四、关于侵犯知识产权犯罪自诉案件的证据收集问题
人民法院依法受理侵犯知识产权刑事自诉案件，对于当事人因客观原因不能取得的证据，在提起自诉时能够提供有关线索，申请人民法院调取的，人民法院应当依法调取。
五、关于刑法第二百一十三条规定的“同一种商品”的认定问题
名称相同的商品以及名称不同但指同一事物的商品，可以认定为“同一种商品”。“名称”是指国家工商行政管理总局商标局在商标注册工作中对商品使用的名称，通常即《商标注册用商品和服务国际分类》中规定的商品名称。“名称不同但指同一事物的商品”是指在功能、用途、主要原料、消费对象、销售渠道等方面相同或者基本相同，相关公众一般认为是同一种事物的商品。
认定“同一种商品”，应当在权利人注册商标核定使用的商品和行为人实际生产销售的商品之间进行比较。
六、关于刑法第二百一十三条规定的“与其注册商标相同的商标”的认定问题
具有下列情形之一，可以认定为“与其注册商标相同的商标”：
（一）改变注册商标的字体、字母大小写或者文字横竖排列，与注册商标之间仅有细微差别的；
（二）改变注册商标的文字、字母、数字等之间的间距，不影响体现注册商标显著特征的；
（三）改变注册商标颜色的；
（四）其他与注册商标在视觉上基本无差别、足以对公众产生误导的商标。
七、关于尚未附着或者尚未全部附着假冒注册商标标识的侵权产品价值是否计入非法经营数额的问题
在计算制造、储存、运输和未销售的假冒注册商标侵权产品价值时，对于已经制作完成但尚未附着（含加贴）或者尚未全部附着（含加贴）假冒注册商标标识的产品，如果有确实、充分证据证明该产品将假冒他人注册商标，其价值计入非法经营数额。
八、关于销售假冒注册商标的商品犯罪案件中尚未销售或者部分销售情形的定罪量刑问题
销售明知是假冒注册商标的商品，具有下列情形之一的，依照刑法第二百一十四条的规定，以销售假冒注册商标的商品罪（未遂）定罪处罚：
（一）假冒注册商标的商品尚未销售，货值金额在十五万元以上的；
（二）假冒注册商标的商品部分销售，已销售金额不满五万元，但与尚未销售的假冒注册商标的商品的货值金额合计在十五万元以上的。
假冒注册商标的商品尚未销售，货值金额分别达到十五万元以上不满二十五万元、二十五万元以上的，分别依照刑法第二百一十四条规定的各法定刑幅度定罪处罚。
销售金额和未销售货值金额分别达到不同的法定刑幅度或者均达到同一法定刑幅度的，在处罚较重的法定刑或者同一法定刑幅度内酌情从重处罚。
九、关于销售他人非法制造的注册商标标识犯罪案件中尚未销售或者部分销售情形的定罪问题
销售他人伪造、擅自制造的注册商标标识，具有下列情形之一的，依照刑法第二百一十五条的规定，以销售非法制造的注册商标标识罪（未遂）定罪处罚：
（一）尚未销售他人伪造、擅自制造的注册商标标识数量在六万件以上的；
（二）尚未销售他人伪造、擅自制造的两种以上注册商标标识数量在三万件以上的；
（三）部分销售他人伪造、擅自制造的注册商标标识，已销售标识数量不满二万件，但与尚未销售标识数量合计在六万件以上的；
（四）部分销售他人伪造、擅自制造的两种以上注册商标标识，已销售标识数量不满一万件，但与尚未销售标识数量合计在三万件以上的。
十、关于侵犯著作权犯罪案件“以营利为目的” 的认定问题
除销售外，具有下列情形之一的，可以认定为“以营利为目的”：
（一）以在他人作品中刊登收费广告、捆绑第三方作品等方式直接或者间接收取费用的；
（二）通过信息网络传播他人作品，或者利用他人上传的侵权作品，在网站或者网页上提供刊登收费广告服务，直接或者间接收取费用的；
（三）以会员制方式通过信息网络传播他人作品，收取会员注册费或者其他费用的；
（四）其他利用他人作品牟利的情形。
十一、关于侵犯著作权犯罪案件“未经著作权人许可”的认定问题
“未经著作权人许可”一般应当依据著作权人或者其授权的代理人、著作权集体管理组织、国家著作权行政管理部门指定的著作权认证机构出具的涉案作品版权认证文书，或者证明出版者、复制发行者伪造、涂改授权许可文件或者超出授权许可范围的证据，结合其他证据综合予以认定。
在涉案作品种类众多且权利人分散的案件中，上述证据确实难以一一取得，但有证据证明涉案复制品系非法出版、复制发行的，且出版者、复制发行者不能提供获得著作权人许可的相关证明材料的，可以认定为“未经著作权人许可”。但是，有证据证明权利人放弃权利、涉案作品的著作权不受我国著作权法保护，或者著作权保护期限已经届满的除外。
十二、关于刑法第二百一十七条规定的“发行”的认定及相关问题
“发行”，包括总发行、批发、零售、通过信息网络传播以及出租、展销等活动。
非法出版、复制、发行他人作品，侵犯著作权构成犯罪的，按照侵犯著作权罪定罪处罚，不认定为非法经营罪等其他犯罪。
十三、关于通过信息网络传播侵权作品行为的定罪处罚标准问题
以营利为目的，未经著作权人许可，通过信息网络向公众传播他人文字作品、音乐、电影、电视、美术、摄影、录像作品、录音录像制品、计算机软件及其他作品，具有下列情形之一的，属于刑法第二百一十七条规定的“其他严重情节”：
（一）非法经营数额在五万元以上的；
（二）传播他人作品的数量合计在五百件（部）以上的；
（三）传播他人作品的实际被点击数达到五万次以上的；
（四）以会员制方式传播他人作品，注册会员达到一千人以上的；
（五）数额或者数量虽未达到第（一）项至第（四）项规定标准，但分别达到其中两项以上标准一半以上的；
（六）其他严重情节的情形。
实施前款规定的行为，数额或者数量达到前款第（一）项至第（五）项规定标准五倍以上的，属于刑法第二百一十七条规定的“其他特别严重情节”。
十四、关于多次实施侵犯知识产权行为累计计算数额问题
依照《最高人民法院、最高人民检察院关于办理侵犯知识产权刑事案件具体应用法律若干问题的解释》第十二条第二款的规定，多次实施侵犯知识产权行为，未经行政处理或者刑事处罚的，非法经营数额、违法所得数额或者销售金额累计计算。
二年内多次实施侵犯知识产权违法行为，未经行政处理，累计数额构成犯罪的，应当依法定罪处罚。实施侵犯知识产权犯罪行为的追诉期限，适用刑法的有关规定，不受前述二年的限制。
十五、关于为他人实施侵犯知识产权犯罪提供原材料、机械设备等行为的定性问题
明知他人实施侵犯知识产权犯罪，而为其提供生产、制造侵权产品的主要原材料、辅助材料、半成品、包装材料、机械设备、标签标识、生产技术、配方等帮助，或者提供互联网接入、服务器托管、网络存储空间、通讯传输通道、代收费、费用结算等服务的，以侵犯知识产权犯罪的共犯论处。
十六、关于侵犯知识产权犯罪竞合的处理问题
行为人实施侵犯知识产权犯罪，同时构成生产、销售伪劣商品犯罪的，依照侵犯知识产权犯罪与生产、销售伪劣商品犯罪中处罚较重的规定定罪处罚。
商业部门执法检查工作暂行规定
商业部
商业部门执法检查工作暂行规定
（1989年12月15日商业部（89）商政（法）字第93号发布）
第一条 为了加强商业主管部门以法治商的职能，有效地实施执法检查工作，保证国家法律、法规的贯彻落实，制止和纠正违法商业行为，维护商业部门的合法权益，制定本规定。
第二条 本规定适用于各级商业主管部门、商业企业事业单位及其工作人员。
第三条 本规定所称商业，是指包括国营商业、粮食商业和供销社在内的，各种经济成分，各个部门和各个单位办的各类商业，即社会商业。
本规定所称各级商业主管部门，是指各级人民政府主管商品流通的行政部门和同级供销社。
第四条 执法检查工作必须坚持有法必依、执法必严、违法必究，以事实为根据、以法律为准绳和法律面前人人平等的原则，准确、及时地纠正和查处各种违法商业行为。
第五条 县和县以上商业主管部门的法制机构负责执法检查工作；目前尚未设法制机构的，可在有关机构中配备专职或兼职的执法检查员负责执法检查工作。
商业企业执法检查机构的设置及人员配备，按国家有关法律、法规的规定办理。
商业事业单位可以根据需要，配备专职或兼职的执法检查员。
第六条 担任专职或兼职的执法检查员，必须遵守国家法律、法规和政策，作风正派，办事公道，敢于坚持原则，熟悉业务，具有法律专业知识，并要具备下列条件之一：
（一）高等院校法律专业毕业，在本单位工作一年以上的；
（二）具有助理经济师以上专业职称，熟悉经济法律、法规的；
（三）从事多年商业管理或经营工作并具有大专以上或同等文化程度，经过半年以上法律知识培训，确已掌握与商业有关的法律知识的；
（四）有法律教学、研究或司法实践经验的；
（五）具有商业管理或经营经验，有一定的经济法制工作实践，取得律师资格，或具有相当律师工作能力的。
第七条 商业主管部门的执法检查员在管辖范围内进行个别检查，查处违法商业行为时，应出示《执法检查证》。
《执法检查证》由商业部统一制定，省级商业主管部门填发。
第八条 执法检查机构及其工作人员（以下统称执法检查机构），应当在其主管部门领导下开展执法检查工作，同时应配合同级监察、审计、物价、工商、财政、税务、计量、卫生等部门的执法检查工作。
在查处工作中，与上述有关部门发生意见分歧时，可通过协商或报请各自上级主管部门协调解决。
下级商业主管部门的执法检查工作要接受上级商业主管部门执法检查机构的指导，每年要定期汇报工作情况。重要法律、法规的执行情况和重大违法行为的查处结果，要及时专题汇报。
第九条 执法检查机构的职责是：
（一）宣传贯彻国家法律、法规；
（二）组织商业部门内有关职能部门纠正和查处管辖范围内的违法商业行为；
（三）协助、配合有关部门对所属企事业单位进行执法检查，依法纠正单位负责人滥用职权的违法决定；
（四）组织总结、交流本系统和所属企事业单位执法检查工作的经验，并及时向有关立法机关反映完善有关法律、法规的建议；
（五）负责审查本部门规范性文件的合法性，对违反国家法律、法规的，及时提出修改或撤销的建议。
第十条 执法检查的内容包括我国现行法律、行政法规、部门规章、地方性法规和规章。
各级商业主管部门可根据本地区、本部门的实际情况，确定与自身业务有关的执法检查的具体内容。
第十一条 对下列事项的守法情况应当作为重点进行检查：
（一）国家指令性计划的执行；
（二）经济合同、承包经营合同、租赁经营合同、联营合同及涉外经济合同；
（三）商品质量、商品安全、商品计量、食品卫生；
（四）资金管理、物价、税收、基本建设投资；
（五）企业经营方式、经营范围；
（六）消费者合法权益的保护；
（七）执法检查机构认为重要的其他事项。
第十二条 执法检查机构在履行职责时，享有下列权利：
（一）根据群众的揭发和举报，对有关单位进行必要的调查，除法律、法规另有规定者外，被调查单位不得阻挠、抵制；
（二）对被检查单位发出《执法检查查询通知书》，被检查单位应当在接到通知书之日起十五日内据实作出负责的答复；
（三）制止和纠正所属企事业单位的违法行为，或向有关部门提出处理建议；
（四）查阅或复制被检查单位的有关文件、资料。
第十三条 执法检查机构在履行职责时，应当承担下列义务：
（一）秉公执法、廉洁奉公；
（二）为检举、揭发违法商业活动的人和被查阅、复制的文件、资料保密；
（三）承担错误查处的责任。
第十四条 各级商业主管部门应当重视舆论和群众的监督作用，保障群众检举、揭发违法商业行为的权利，并提供安全简便的举报设施。企事业单位应当自觉接受舆论监督和群众监督，主动纠正自身的违法行为。
第十五条 县和县以上商业主管部门的执法检查机构，对所属企事业单位及个人的下列违法行为，法律、法规规定由商业主管部门查处的，可以在报请本部门领导批准后，会同有关部门采取责令限期改正、通报批评、停业整顿、停职检查等措施，并向违法单位和直接责任者发出《违法处理通知书》；法律、法规规定由有关执法部门查处的，商业主管部门应当支持有关执法部门依法作出的处罚决定：
（一）抵制、干扰或妨碍法律、法规的实施和执法检查的；
（二）严重违反法律、法规，造成较大经济损失的；
（三）屡次违反法律、法规，经批评、制止拒不悔改的；
（四）弄虚作假、编造伪证、掩盖违法事实的；
（五）利用职权对群众检举、揭发挟嫌报复的。
被检查单位接到执法检查机构的《违法处理通知书》后，要及时进行处理，并将处理结果以回执形式报告执法检查机构。
第十六条 查处违法商业行为必须做到事实清楚、证据确凿、定性准确、手续完备、处理恰当。
对处理决定不服的单位或直接责任者，可在接到《违法处理通知书》之日起十五日内向上一级商业主管部门申请复议，上一级商业主管部门应当在十五日内作出复议决定。
逾期不申请复议或复议被驳回的单位或直接责任者，应当执行处理决定，执法检查机构负责监督执行。
第十七条 复议申请人不服复议决定的，可以在收到该决定之日起十五日内向人民法院提起诉讼。
上款所指提起诉讼必须符合有关法律、法规关于人民法院受理行政案件的规定。
第十八条 各级商业主管部门对符合下列情况之一的单位或个人，可根据《国务院关于国家行政机关工作人员的奖惩暂行规定》以及《企业职工奖惩条例》的规定，给予精神鼓励或物质奖励：
（一）在贯彻实施法律、法规或执法检查中成绩显著的；
（二）制止或纠正违法行为，避免或挽回重大经济损失的。
第十九条 建立定期或不定期的评比制度，经群众评选出执法先进单位和执法先进个人，其称号由各级商业主管部门按国家有关规定授予。
第二十条 执法检查人员失职、徇私枉法，致使违法行为得不到及时纠正，造成国家、集体财产重大损失的，应当比照有关法律、法规从严处分。
第二十一条 省、自治区、直辖市的商业主管部门可根据本规定结合当地具体情况制定实施办法，并报商业部备案。
第二十二条 本规定由商业部政策法规司负责解释。
第二十三条 本规定自发布之日起施行。
附件一、二、三、四（略）
关于印发《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》的通知
国家食品药品监督管理局
关于印发《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》的通知
国药监注[2002]160号
各省、自治区、直辖市药品监督管理局：
为防止肝炎、艾滋病等血源性传播疾病随血液制品的应用而传播，保证临床使用安全，我局组织有关单位和专家制定了《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》，现予印发，请遵照执行并转发至辖区内各有关单位。
国家药品监督管理局
二○○二年五月九日
血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则
目前已知经血液制品传染的病毒主要有HBV、HCV、HIV-1、HIV-2、HTLV和细小病毒B19。尚未发现经血液制品传染CJD。但有少数研究报告发现有实验性传染现象，因此要密切关注CJD，特别是vCJD的发展动向。
为了提高血液制品安全性，生产工艺要具有一定的去除/灭活部分病毒能力，生产过程中应有特定的去除/灭活病毒方法。本技术指导原则是对血液制品（指以人血浆为原料制备的制品）生产过程以及特定的去除/灭活病毒方法验证的指导原则，包括指示病毒和病毒去除/灭活方法的选择、验证方案的设计、结果判定以及附录所列技术验证申报的程序。
一、去除/灭活病毒方法的选择
由于不同类血液制品潜在的污染病毒的可能性不同，为此选择病毒去除/灭活方法的侧重点也应有所不同：
（一）凝血因子类制品
生产过程中应有特定的能去除/灭活脂包膜和非脂包膜病毒的方法，可采用一种或多种方法联合去除/灭活病毒。
（二）免疫球蛋白类制品
对于免疫球蛋白类制品（包括静脉注射用人免疫球蛋白、人免疫球蛋白和特异性人免
疫球蛋白）生产过程中应有特定的灭活脂包膜病毒方法。但从进一步提高这类制品安全性考虑，提倡生产过程中加入特定的针对非脂包膜病毒的去除/灭活方法。
（三）白蛋白
采用低温乙醇生产工艺和特定的去除/灭活病毒方法，如巴斯德消毒法等。
二、常用的去除/灭活病毒方法评价
（一）巴斯德消毒法（巴氏消毒法）
1．人血白蛋白制品
几十年临床应用结果表明，白蛋白的巴氏消毒法对HIV和肝炎病毒是安全的。其病毒
灭活条件已很完善，可不要求进行病毒灭活验证。但是必须对巴氏消毒法所用设施进行验证，使巴氏消毒各参数符合要求（包括制品内温度分布的均一性和灭活时间）。
2．其它血液制品（液体制剂）
由于制品的组成、稳定剂（如：氨基酸、糖、枸橼酸盐等）及其浓度的不同，均会对
灭活病毒效果有一定的影响。因此在采用巴氏消毒灭活病毒方法时必须进行病毒灭活效果验证。
（二）干热法（冻干制品）
80℃加热72小时，可以灭活HBV、HCV、HIV和HAV等病毒。但应考虑制品的水分
含量、制品组成（如：蛋白质、糖、盐和氨基酸）对病毒灭活效果的影响。应确定允许的制品瓶间各参数的差异。病毒灭活用的干热箱至少每半年验证一次。验证时干燥箱内应设多个测温点（包括制品内、箱内最高和最低温度点）。
（三）有机溶剂/去污剂（S/D）处理法
有机溶剂，如：磷酸三丁脂（TNBP）和非离子化的去污剂，如：Triton X-100或吐温-
80结合可以灭活脂包膜病毒，但对非脂包膜病毒无效。常用的灭活条件是0.3%TNBP和1%吐温-80，在24℃处理至少6小时；0.3%TNBP和1%Triton X-100，在24℃处理至少4小
时。S/D处理前应先用1μm滤器除去蛋白溶液中可能存在的颗粒（颗粒可能藏匿病毒从
而影响病毒灭活效果）。加入S/D后应确保是均一的混合物。在灭活病毒全过程中应将温度控制在规定的范围内。如果在加入S/D后过滤，则须检测过滤后S/D的浓度是否发生变
化，如有变化应进行适当调整。吐温-80应采用植物源性，并应采用称量法量取。
（四）膜过滤法
膜过滤技术只有在滤膜的孔径比病毒有效直径小时才能有效除去病毒。该方法不能单
独使用，应与其它方法联合使用。
验证研究时应考虑蛋白溶液的浓度、滤速、压力和过滤量等重要参数。在过滤前及过
滤后应测试滤膜的完整性。
（五）低pH孵放法
研究表明，免疫球蛋白生产工艺中的低pH（如pH4）处理（有时加胃酶）能灭活几种
脂包膜病毒。灭活条件（如：pH值、孵放时间和温度、胃酶含量、蛋白质浓度、溶质含量等因素）可能影响病毒灭活效果，验证试验应该研究这些参数允许变化的幅度。
三、特定的去除/灭活病毒方法验证
（一）指示病毒的选择
首先，应该选择经血液传播的相关病毒（如：HIV），不能用相关病毒的，要选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒；第二，所选择的病毒理化性质应有代表性（病毒大小、核酸类型以及有无包膜），其中至少应包括一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒。在进行去除/灭活病毒验证时，应根据制品的特性及所采用的病毒去除/灭活工艺，参照下表列举的病毒选择适宜的指示病毒。所选择的指示病毒至少应包括HIV-1、HBV和HCV
模拟病毒以及非脂包膜病毒。水疱性口炎病毒（VSV）耐受的pH范围比较广，验证低pH孵放法灭活病毒效果时可选用此指示病毒。
经血液传播疾病的相关病毒及验证可选用的指示病毒（举例）
┌──┬───┬───┬──────┬──────────────┐
│病毒│基因组│脂包膜│大小（nrn） │ 指示病毒举例 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HIV │ RNA │ 有 │ 80-100 │ HIV │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HBV │ DNA │ 有 │ 45 │鸭乙型肝炎病毒、伪狂犬病毒 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HCV │ RNA │ 有 │ 40-60 │牛腹泻病毒、Sindbis病毒 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│HAV │ RNA │ 无 │ 27 │HAV、脊髓灰质炎病毒、脑心肌 │
│ │ │ │ │炎（EMC）病毒 │
├──┼───┼───┼──────┼──────────────┤
│B19 │ DNA │ 无 │ 20 │犬细小病毒、猪细小病毒 │
└──┴───┴───┴──────┴──────────────┘
（二）方案设计
1．去除/灭活病毒验证研究应符合GLP的要求。
2．研究影响去除/灭活病毒效果的参数（包括机械参数和理化参数）允许变化的幅度。
3．研究病毒灭活动力学，包括病毒灭活速率和灭活曲线。
4．指示病毒滴度应该尽可能高（病毒滴度应≥106/ml）。
5．加入的病毒与待验证样品体积比不能高于1∶9。
6．如可能，验证过程中每步取出的样品应尽快直接进行病毒滴定，不做进一步处理（如超离心、透析或保存、除去抑制剂或毒性物质等）。如果样品必须做进一步处理，或不同时间取出的样品要在同一时间进行测定，应考虑这些处理方法对病毒检测结果的影响。
7．检测方法可包括蚀斑形成、细胞病变（如合胞体或病灶形成）、终点滴定或其他方法。这些方法应该有适宜的灵敏度和可重复性，每一个取样点应取双份样品并设有对照以保证结果的准确性。
8．如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活方法，应该分别进行
病毒灭活效果验证。
（三）观察指标
1．病毒方面
（1）去除/灭活病毒滴度；
（2）灭活病毒速率、灭活曲线。以列表和做图形式报告验证结果。
2．病毒去除/灭活各参数允许变化范围
3．蛋白质方面
（1）制品质量应符合《中国生物制品规程》或有关规定；
（2）采用适当方法测定蛋白质结构和功能活性的变化。如：制品比活性、IVIG的Fc
功能分析可了解蛋白质结构是否发生了变化；凝胶色谱法可检测蛋白质分子大小和形状的变化；蛋白质形状变化可导致扩散系数、沉降常数和粘度的改变；SDS-PAGE，特别是等电聚焦和PAGE结合（双向电泳）也是检测蛋白质结构变化的很好方法。
（3）如果采用新的去除/灭活方法（包括更换使用已认可的病毒灭活方法或国内外未
曾采用过的病毒去除/灭活方法），需对蛋白质半衰期和新免疫原性进行研究。要求如下：
半衰期：用适宜动物（如大鼠或家兔）和未经病毒去除/灭活的相同制品进行半衰期比较；
新免疫原性：新免疫原性用来检查蛋白质较高级别结构上的变化。这些变化不一定损
害蛋白质功能，但是会引起受体免疫反应。实验室检测新免疫原性是非常困难的。可用经和未经病毒灭活的蛋白分别免疫动物（如家兔），所产生的抗体交叉用未经和经病毒灭活的蛋白结合。如果经病毒灭活的蛋白抗体被未经病毒灭活的蛋白完全结合，说明不含新抗原。由于不能保证人类免疫系统识别的表位与实验动物相同，因此推荐在Ⅳ期临床（获得生产文号后）开展是否有新抗原产生的研究。
（四）效果的判定
判断病毒去除/灭活的有效性须综合考虑，不能仅以病毒去除/灭活的量来确定。在确
定有效之前，必须考虑如下因素，审慎评价每次验证结果。
1．验证试验所选择的病毒是否适宜，病毒验证的设计是否合理。
2．病毒降低量（log10）≥4 logs，表示该步骤去除/灭活病毒有效。如因检测方法造成
病毒降低量＜4 logs时，应盲传三代，如无病毒检出，可认定是有效的灭活病毒方法。
3．病毒灭活动力学可更好的显示病毒灭活的效果。病毒灭活通常不是简单的一级反应。往往是起始反应速率快，其后变慢。如果病毒灭活速率随时间明显降低，表示该方法可能无效，或者残留的指示病毒对该灭活方法有抵抗力，说明该步病毒灭活方法无效。
4．病毒实际滴度为基础病毒，指示病毒与样品1:9的比例混匀后零点取样的病毒滴度，通过与经去除/灭活病毒后的测定的实际病毒残留量的比较，作为该病毒去除/灭活方法（步骤）实际的灭活病毒的量。
5．病毒检测敏感度的限值。
举例说明：
（1）加入6 logs 病毒，剩余4 logs 病毒，可将去除/灭活病毒的log数计算在生产全
过程中去除/灭活病毒总量之中，但是就此步（方法）去除/灭活病毒能力而言是无效的。
（2）加入6 logs 病毒，但由于制品本身的细胞毒作用使得检测灵敏度限值为4 logs ，
仅证明除去2 logs 的病毒。在此种情况下需改变试验设计重新进行验证。
（3）加入6 logs 病毒，但仍可测定2 logs 的剩余病毒，且清除病毒的量可重复出，
并不受工艺的影响，应认为是有效的去除/灭活病毒的方法。
（4）加入 6 logs病毒 ，之后未检测出病毒。但是由于检测灵敏度限值为2 logs ，仅
能认为大约清除或灭活了4 logs 病毒。事实上可能等于或大于4 logs ，因此应判定此方法
清除的病毒量≥4 logs。
（5）病毒灭活动力学是非常重要的观察指标。如巴氏消毒法（60℃，10小时），如果病毒残留量很快降到最低检出限度值，说明此方法灭活病毒效果很好。如果病毒灭活速率缓慢，在灭活结束时才达到最低检出限度值，不能认为是一个有效的病毒灭活方法。这就是说，评价验证结果不能仅考虑病毒降低量，同时也要考虑病毒灭活动力学。
四、生产工艺去除/灭活病毒能力的验证
生产工艺去除/灭活病毒能力验证参照特定的去除/灭活病毒方法验证的要求进行。需
要特殊考虑的问题有以下几方面：
（一）只对可能有去除/灭活病毒作用的生产步骤进行验证。
（二）模拟的生产工艺各种参数应尽可能与实际的生产工艺相一致，如pH、温度、蛋白质和其他组成成分的浓度、反应时间、层析柱的柱床高度及流速与床高的比例、洗脱图谱及该步骤的生产效果（如产量、比活性、组成成分）。应分析生产工艺中各种参数的偏差对病毒去除/灭活效果的影响。
（三）生产各步骤对不同类型病毒去除/灭活的选择性。
（四）核酸扩增技术（如PCR）检测病毒核酸的灵敏度比较高，但是该检测技术最大
的局限性是不能区别被灭活了还是未被灭活的病毒。因此该技术不能用于灭活病毒量的验证，只能用于生产过程中病毒去除量的验证。
（五）通常在生产过程中去除/灭活病毒量是可以计算在清除病毒总量中，但不能认定
是有效病毒去除步骤。因为生产过程通常有一些变化，很难控制及验证，而且，病毒分配完全取决于病毒特异的理化性质，这些理化性质影响了病毒与凝胶介质相互作用和沉淀的性质。因此由于病毒表面特性的微小差异（如：糖基化），指示病毒与靶病毒分配形式可能完全不同。在实验室增殖的相关病毒可能在分配上与野生株不同。然而，如果病毒降低量可重复，如果影响病毒分配的各生产参数可以适当地确定和控制，所要的组份能可靠的与一般公认的含病毒组份分开，就可以符合有效步骤的标准（即，认为是有效去除/灭活病毒步骤）。
（六）验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒的能力，获得生产全过程中估计去除/灭活病毒的总量。一般降低的总量是各步降低病毒量的总和。但是由于病毒验证的局限性，如分步骤中病毒降低量≤1 log则不应将其计算在总量中。
五、去除/灭活病毒方法的再验证
以下几种情况需进行病毒去除/灭活方法的再验证：
（一）首次生产者，需对生产工艺中特定的去除/灭活病毒方法进行再验证；
（二）采用新工艺或对原有生产工艺进行了重大改革时，需对生产工艺进行清除病毒
能力验证；对特定的去除/灭活病毒方法进行去除/灭活病毒效果验证；
（三）工艺改变但不属重大工艺改革时，需对特定的去除/灭活病毒方法进行再验证；
（四）被灭活的中间品组成成分或pH值发生改变时，需对特定的去除/灭活病毒方法
进行再验证。
附录：
血液制品病毒去除/灭活验证申报程序
1、国家药品监督管理局授权中国药品生物制品检定所及其它认定的检测实验室进行病毒去除/灭活效果的验证工作。
2、血液制品生产企业应按本技术指导原则的要求对其生产工艺和特定的病毒去除/灭
活方法进行验证。如无条件，可委托其它单位进行去除/灭活病毒效果的验证。
3、血液制品生产企业在完成去除/灭活病毒效果验证后，向中国药品生物制品检定所
提出验证申请，并附制品生产工艺、质量标准、病毒灭活方法及其标准操作细则（SOP）、至少中试规模连续生产的三批病毒灭活前中间品（去除/灭活病毒前的样品）及其制造记录等相关资料。
4、中国药品生物制品检定所对生产单位提交的验证申请及相关的技术资料进行审核；对其提供的三批病毒灭活前的中间品进行与病毒去除/灭活方法相关的参数（如：pH、蛋白质浓度、水分及稳定剂含量、纯度等）的检测。
5、中国药品生物制品检定所及授权认定的检测实验室对生产单位提交的连续生产的三批病毒灭活前的中间品进行病毒灭活方法效果验证。授权认定的检测实验室在验证完成后将验证结果函告中国药品生物制品检定所。
6、在病毒去除/灭活验证的同时或验证后，中国药品生物制品检定所对申报单位提供
的连续生产的三批制品（批号可与病毒验证时报送的制品的批号不同，但必须是采用相同的生产工艺和病毒去除/灭活方法生产的制品）进行全面质量复核（按《中国生物制品规程》及有关的法定标准进行全检，出具检验报告）。
7、采用新的病毒去除/灭活方法时，在资料审查及病毒灭活效果验证结束后，由中国
药品生物制品检定所负责组织血液制品和病毒学等方面专家以及包括药品审评中心在内的相关部门的人员参加的技术论证会，对申报的病毒灭活方法进行论证。
8、验证结束后，中国药品生物制品检定所将去除/灭活病毒验证结果、综合评价意见
及三批制品检定报告回复申报单位；
9、申报单位将申报血液制品拟采用的病毒去除/灭活方法研究资料（包括相关文献）、企业自检报告和中国药品生物制品检定所及授权认定的检测实验室向生产单位提交的病毒去除/灭活方法验证结果、综合评价或论证意见、加入病毒去除/灭活工艺后的制品稳定性考核结果、中国药品生物制品检定所出具的三批制品检定报告等一并上报国家药品监督管理局予以审批。